Una proteína puede indicar la gravedad del cáncer en el cerebro

Una proteína que ha sido ampliamente estudiada por su asociación con enfermedades neurodegenerativas como la esclerosis lateral amiotrófica también posee relación con un tipo de cáncer del sistema nervioso central: los meduloblastomas. Se trata de tumores en el cerebro que se clasifican entre los más comunes y agresivos en los niños y que surgen de células indiferenciadas durante el desarrollo neuronal.

Un estudio encabezado por un grupo de científicos brasileños demostró in vitro e in vivo que el gen VAPB está relacionado con la proliferación de esas células tumorales. Y este descubrimiento salió publicado en un artículo de la revista Scientific Reports. El referido resultado apunta un potencial marcador para evaluar la gravedad de este tipo de cáncer y, con nuevas investigaciones, incluso una futura diana terapéutica. En la actualidad, el tratamiento de los meduloblastomas requiere una combinación de cirugía para la extirpación del tumor con radioterapia o quimioterapia, algo generalmente agresivo y que puede dejarles secuelas a los pacientes.

La VAPB (las siglas en inglés de Vesicle-associated membrane protein-associated protein B/C) es una proteína de la membrana del retículo endoplasmático que cumple un papel importante en ciertos procesos celulares, especialmente en el metabolismo lipídico y en el transporte intracelular. En la aludida investigación se arribó a la conclusión de que la alta expresión de VAPB en los meduloblastomas se correlaciona con la disminución de la sobrevida de los pacientes. Sucede que la proteína se mostró necesaria para la proliferación de células del cáncer: un aumento exacerbado puede derivar en una enfermedad más agresiva aún. Por otra parte, la inactivación de VAPB mediante un proceso llamado bloqueo [knockout, en inglês], vía tecnología de edición génica CRISPR/Cas9, retrasó la progresión del ciclo celular.

“Estos resultados aportan un tema nuevo con la mira puesta en lograr una mejor comprensión de las bases moleculares de las enfermedades neurológicas. La investigación supone una gran novedad, que es el nexo de esta proteína asociada a la neurodegeneración también con el desarrollo de tumores. Había estudios que mostraban su expresión en tumores de mamas, pero aún no había aparecido relacionada con el cáncer del sistema nervioso central”, dice el profesor Oswaldo Keith Okamoto, del Instituto de Biociencias de la Universidad de São Paulo (IB-USP).

Junto al profesor Floris Foijer, del Instituto Europeo de Investigación para la Biología del Envejecimiento, de la Universidad de Groninga (Países Bajos), Okamoto es autor corresponsal del paper y codirector de la primera autora, Amanda Faria Assoni, durante su doctorado, quien contó entonces con el apoyo de la FAPESP.
El trabajo se llevó a cabo en el Centro de Estudios del Genoma Humano y Células Madre (CEGH-CEL), un Centro de Investigación, Innovación y Difusión (CEPID) financiado por la FAPESP y coordinado por la profesora Mayana Zatz, quien también firma el paper.

“En la esclerosis lateral amiotrófica, esta proteína aparece con su expresión menguada, lo que causa degeneración. Por otra parte, logramos verificar que la alta expresión de VAPB en los meduloblastomas se correlaciona con la disminución de la sobrevida de los pacientes. Cuando retiramos la expresión de la proteína en las células tumorales, el ciclo celular se vuelve más lento, pero las células no se mueren. Hemos dados los primeros pasos al identificar algunas vías que están alteradas por la falta de VAPB, pero ahora debemos entender mejor qué vías son las más importantes”, explica Faria Assoni.

Existen pocos datos sobre casos de meduloblastomas en Brasil, pero se estima que una tercera parte de los pacientes no logran curarse. Según el Instituto Nacional de Cáncer (INCA), los tumores del sistema nervioso central representan alrededor del 20 % de los casos de neoplasias malignas infantiles, y afectan sobre todo a niños de hasta 5 años.

En la población brasileña en general, la cifra estimada de nuevos registros de tumores del sistema nervioso central es de 11.490 casos por año en el trienio 2023-2025. De acuerdo con el informe intitulado “Estimación 2023: incidencia del cáncer en Brasil”, serían 6.110 nuevos casos entre varones y 5.380 entre mujeres, con un riesgo estimado de 5,8 nuevos casos por cada 100 mil varones y de 4,85 por cada 100 mil mujeres. En el mundo, son 310 mil nuevos registros de cáncer del sistema nervioso central anuales, el 1,6 % del total de todos los tipos de cáncer.

Técnicas avanzadas

Para llevar adelante el estudio, los investigadores utilizaron esferoides tumorales desarrollados partiendo de linajes celulares de meduloblastomas, lo que incluyó un linaje que recientemente establecieron basado en una muestra tumoral de un paciente. Para servir como control se emplearon células neuroprogenitoras derivadas de un linaje de células madre pluripotentes inducidas (iPSC, del inglés induced pluripotent sten cells).

Trabajaron también con secuenciación de ARN y aplicaron la técnica de biología molecular CRISPR para la modificación génica, que puede “editar” secuencias de ADN situadas en cualquier área del genoma, y puede removerlas, agregarlas o intercambiarlas. Se realizaron pruebas en ratones. Para obtener información clínica referente a la sobrevida global y datos de expresión génica, los científicos recurrieron a una cohorte de 632 pacientes con meduloblastomas disponible en un banco científico.

“Cuando modulamos VAPB, pese a que no es una proteína generalmente ligada al cáncer, nos percatamos de que, al extraerla de las células, moduló diversas vías estudiadas clásicamente en tumores. Son mecanismos celulares bastante testeados y empleados como marcadores de agresividad. Estimo que esto puede incentivar la realización de otras investigaciones sobre otras proteínas como la VAPB en ese contexto de los tumores, ya que actualmente no contamos con tratamientos ideales para todos ellos”, afirma Faria Assoni.

En 2020, en un trabajo realizado bajo la dirección de Okamoto y publicado en la revista Brain Research, se habían identificado moléculas, entre ellas otra proteína (OCT4), con potencial para erigirse en biomarcadores de meduloblastomas empleando linajes celulares cultivados en laboratorio.

“Muchos investigadores estudian el cáncer en el mundo. Pero los tumores que afectan al sistema nervioso central, como son más raros, aparecen menos representados en esos estudios. Por otra parte, es un grupo de cánceres asociado a la alta mortalidad, con gran relevancia desde el punto de vista clínico y sin nuevas terapias. Por eso creo que cualquier avance en el conocimiento sobre los tumores del sistema nervioso central es sumamente importante desde el punto de vista de la comunidad, de los pacientes y los familiares, por ejemplo”, destaca Okamoto.

Una acción que partió de familiares de pacientes fue la Medulloblastoma Initiative, creada en 2021 para articular el apoyo económico a un consorcio de 13 laboratorios de investigación referente al tema. El mismo, llamado Cure Group 4 Consortium, congrega a investigadores de varios países. Su primer trabajo salió publicado el año pasado en la revista Nature, con la identificación de un probable mecanismo de desarrollo de las células que da origen a los meduloblastomas.