Más de 100 millones de personas en Estados Unidos padecen de la enfermedad del hígado graso asociada a disfunción metabólica (MASLD), una condición que se caracteriza por la acumulación de grasa en el hígado. Esta enfermedad puede evolucionar hacia formas más severas que provocan inflamación y fibrosis hepática.
Con el objetivo de descubrir nuevos tratamientos para estas afecciones hepáticas, ingenieros del MIT han desarrollado un innovador modelo de tejido que replica con mayor precisión la arquitectura del hígado, incluyendo vasos sanguíneos y células inmunitarias. Los investigadores presentaron sus hallazgos en la revista Nature Communications, donde demostraron que este modelo puede replicar correctamente la inflamación y disfunción metabólica que ocurren en las etapas iniciales de la enfermedad hepática.
Nuevas perspectivas en el tratamiento
Dicha herramienta podría facilitar a los investigadores la identificación y prueba de nuevos fármacos para tratar estas condiciones. Este estudio forma parte de un esfuerzo más amplio por parte del equipo para utilizar modelos de tejido, también conocidos como sistemas microfisiológicos, con el fin de explorar la biología del hígado humano, algo que resulta difícil de replicar en ratones u otros animales.
En un trabajo reciente, los investigadores emplearon una versión anterior de su modelo de tejido hepático para analizar cómo responde el hígado al resmetirom, un medicamento utilizado para tratar una forma avanzada de enfermedad hepática conocida como esteatohepatitis asociada a disfunción metabólica (MASH). Sin embargo, este fármaco solo es efectivo en aproximadamente el 30% de los pacientes. El equipo descubrió que el medicamento puede inducir una respuesta inflamatoria en el tejido hepático, lo cual podría explicar por qué no todos los pacientes se benefician.
Desarrollo y aplicación del modelo
“Existen modelos de tejido que pueden hacer buenas predicciones preclínicas sobre la toxicidad hepática para ciertos medicamentos, pero realmente necesitamos modelar mejor los estados patológicos, porque ahora queremos identificar y validar objetivos farmacológicos”, afirmó Linda Griffith, profesora del MIT y autora principal del estudio.
El exinvestigador postdoctoral del MIT, Dominick Hellen, lidera el estudio sobre resmetirom publicado el 14 de enero en Communications Biology. Por su parte, Erin Tevonian y Ellen Kan, ambas del Departamento de Ingeniería Biológica, son las autoras principales del artículo publicado hoy en Nature Communications.
Análisis detallado del MASLD
En el artículo mencionado, el laboratorio de Griffith trabajó con un dispositivo microfluídico conocido como LiverChip, desarrollado originalmente en los años 90. Este chip proporciona un andamiaje simple para cultivar modelos tridimensionales de tejido hepático a partir de hepatocitos, las principales células del hígado. Actualmente es ampliamente utilizado por compañías farmacéuticas para evaluar si sus nuevos medicamentos tienen efectos adversos sobre el hígado.
Para este nuevo estudio, Griffith y su equipo modificaron el chip para poder estudiar MASLD. Los pacientes con esta condición pueden desarrollar eventualmente MASH, una enfermedad más grave caracterizada por la formación de tejido cicatricial o fibrosis en el hígado. En la actualidad, solo dos medicamentos están aprobados por la FDA para tratar MASH: resmetirom y semaglutida.
Efectos inesperados del tratamiento
Para crear un modelo representativo de MASLD, los investigadores expusieron el tejido a altos niveles de insulina junto con grandes cantidades de glucosa y ácidos grasos. Esto provocó una acumulación de tejido graso y desarrollo de resistencia a la insulina, características comunes entre los pacientes con MASLD.
Sorprendentemente, al tratar este modelo con resmetirom—un fármaco que imita los efectos de la hormona tiroidea—los investigadores observaron un aumento en las señales inmunitarias y marcadores inflamatorios. “Dado que resmetirom está destinado principalmente a reducir la fibrosis hepática en MASH, encontramos este resultado bastante paradójico”, comentó Hellen. “Sospechamos que este hallazgo podría ayudar a clínicos e investigadores a entender por qué solo un subconjunto de pacientes responde positivamente al medicamento.”
Preguntas sobre la noticia
¿Qué es la enfermedad del hígado asociado a disfunción metabólica (MASLD)?
La MASLD es una condición que afecta a más de 100 millones de personas en los Estados Unidos, caracterizada por la acumulación de grasa en el hígado. Esta condición puede llevar al desarrollo de enfermedades hepáticas más graves que causan inflamación y fibrosis.
¿Cómo ayuda el nuevo modelo de tejido en la investigación de enfermedades hepáticas?
El nuevo modelo de tejido diseñado por ingenieros del MIT replica con mayor precisión la fisiología del hígado, incluyendo vasos sanguíneos y células inmunitarias. Esto permite a los investigadores identificar y probar nuevos medicamentos para tratar condiciones como la MASLD.
¿Qué hallazgos se reportaron sobre el medicamento resmetirom?
En un estudio anterior, se encontró que el resmetirom, utilizado para tratar una forma avanzada de enfermedad hepática llamada MASH, puede inducir una respuesta inflamatoria en el tejido hepático, lo que podría explicar por qué solo un 30% de los pacientes responde positivamente al tratamiento.
¿Cuáles son las limitaciones actuales en el tratamiento de la MASH?
Actualmente, solo hay dos medicamentos aprobados por la FDA para tratar la MASH: resmetirom y semaglutida. Es prioritario encontrar nuevos fármacos ya que no todos los pacientes responden bien a estos tratamientos existentes.
¿Qué innovaciones se han realizado en el modelo LiverChip?
Los investigadores modificaron el LiverChip original para poder estudiar específicamente la MASLD, permitiendo así un mejor modelado de estados patológicos del hígado y facilitando la identificación de dianas terapéuticas.
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