La vacuna viva atenuada BCG, que cumplió un siglo de uso el pasado 2021, es en la actualidad la única vacuna disponible frente a la tuberculosis. Además, desde hace más de cuatro décadas, BCG administrado por vía transuretral sigue siendo un tratamiento de primera línea para el tratamiento de cáncer de vejiga no invasivo de alto riesgo, precisamente por su alta capacidad de estimular el sistema inmunitario frente a los tumores. A lo largo de su larga historia, BCG ha sido ensayada en repetidas ocasiones como inmunoterapia frente a distintos tipos de cáncer además del de vejiga, incluyendo leucemia, melanoma o pulmón, en todos los casos sin éxito.
En el trabajo publicado por la prestigiosa revista Nature Communications, investigadores de la Universidad de Zaragoza describen que una modificación en la ruta de administración de BCG podría resultar clave para aumentar su eficacia frente a tumores de pulmón. El investigador Nacho Aguiló y su equipo mostraron que la inoculación intravenosa de BCG incrementaba la supervivencia de los ratones de manera muy significativa en diferentes modelos de cáncer de pulmón. Además, este efecto protector resultaba especialmente evidente cuando se combinaba el uso de BCG con inhibidores de punto de control, como la molécula anti-PD-L1, una de las inmunoterapias más utilizadas en la actualidad en oncología. En este caso, en algunos modelos tumorales utilizados se observó que la combinación de ambos tratamientos condujo a la curación de aproximadamente el 50% de los animales, sin que estos mostraran rastro de tumor en los pulmones al final del experimento.
El equipo de investigación que dirige Nacho Aguiló lleva años investigando el uso de vacunas de tuberculosis como inmunoterapia en modelos preclínicos de cáncer. Este trabajo se engloba dentro de la tesis doctoral de Eduardo Moreo, primer autor del estudio, que tenía como objetivo desarrollar los modelos experimentales de cáncer de pulmón que permitieron ensayar en vivo la vacuna BCG administrada por vía intravenosa.
Claramente asociado al tabaquismo, el cáncer de pulmón representa uno de los más frecuentes a nivel mundial, y es el que causa una mayor mortalidad asociada al cáncer, con aproximadamente el 25% de muertes debidas a esta enfermedad. A pesar de los avances de los últimos años en la lucha frente al cáncer, como los tratamientos de inmunoterapia, la supervivencia global de los pacientes de cáncer de pulmón a los 5 años tras el diagnóstico sigue siendo baja, inferior al 30%. Esto ocurre en muchas ocasiones porque los tumores son o se vuelven resistentes a los tratamientos. Por ejemplo, es muy habitual que las células tumorales “aprendan” a inmunosuprimir la acción del sistema inmune, haciendo inefectiva la inmunoterapia basada en los inhibidores de punto de control que se usa en la actualidad.
Los resultados de este trabajo muestran que la administración de BCG de manera intravenosa evita precisamente estos mecanismos de resistencia tumoral, resensibilizando los tumores a la acción de los tratamientos de inmunoterapia que se usan hoy en la clínica. Esto es debido a que el mecanismo a través del cual funciona BCG es complementario al de estas terapias actuales. BCG induce la activación de diferentes tipos de células inmunes implicadas en la inmunidad antitumoral, como células “asesinas naturales” (o comúnmente llamadas células NK) o linfocitos T citotóxicos. Estas dos ramas de la inmunidad son los principales tipos celulares citotóxicos encargados de la eliminación de células tumorales. El hecho de que los tumores se encuentren con células citotóxicas mucho más activadas en presencia de BCG, hace que les resulte mucho más difícil impedir su acción antes de ser eliminados.
Además, dado el hecho de que este estudio plantea la inoculación de bacterias vivas (atenuadas) por vía endovenosa, resulta de vital importancia la demostración de que esta estrategia es segura. En este sentido, el estudio publicado en Nature Communications muestra resultados específicos donde se describe que BCG intravenoso es bien tolerado, sin signo alguno que pudiera reflejar toxicidad aguda o crónica en los ratones. Como ocurre con cualquier tratamiento en biomedicina, la demostración de que BCG intravenoso es seguro en modelos preclínicos animales es un paso clave en su posible avance traslacional hacia un desarrollo clínico futuro.
Este estudio, coordinado desde la Universidad de Zaragoza, se ha desarrollado gracias a la contribución de distintos grupos de investigación, incluyendo el Instituto de Investigación Sanitaria de Aragón (IIS Aragón), Centros de Investigación Biomédica en Red: CIBERES y CIBERINFEC, el Centro Nacional de Investigaciones Cardiovasculares (CNIC), el Centro Nacional de Biotecnología (CNB) y IdiPAZ (Madrid). Este trabajo cuenta con el apoyo de la Asociación Española Contra el Cáncer.
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